アレルギー性疾患の病態解明および新規治療法開発

アレルギー性疾患はアレルゲンに対して特異的なT細胞が引き起こす過剰な免疫応答に起因していると考えられてきたことから、これまでのアレルギー研究のほとんどがT細胞に焦点を当てて行われてきました。実際に、ダニや花粉などがT細胞を活性化する抗原を含んでいることが知られています。前述したとおり、我々はストレス、大気汚染、寒冷などの環境因子がアレルギーの原因となることを経験的に知っています。これらはT細胞が認識できる抗原が存在しないため、アレルギー病態は、抗原に依存しない免疫反応によっても誘導されることが考えられますが、その実態は不明のままでありました。しかしながら、ILC2の発見により、アレルギー研究においてこれまでの概念を覆すブレイクスルーがもたらされ、アレルギー病態の理解が一気に加速しました。それは、T細胞のような抗原認識受容体を持たないILC2が、抗原に非特異的な免疫応答を介してアレルギーの発症および増悪に寄与していることが明らかとなったことです。

ダニ抗原や花粉は、プロテアーゼを持ち、この酵素によって上皮細胞に障害を与えます。上皮細胞の核内にはIL-33が蓄えられており、損傷を引き金にIL-33が細胞外に放出されます。ILC2は、放出されたIL-33に応答し、IL-5、IL-13を産生することで好酸球浸潤および杯細胞からのムチン産生誘導を介しアレルギー症状を引き起こします。さらに、当研究室では、ILC2によるアレルギー病態の発症機序に加え、ステロイドが効かない重症喘息病態においても、ILC2が重要な役割を担っていることを明らかにしました。重症喘息病態では、ILC2がIL-33に加え、TSLPの刺激を受けることでステロイド存在下でもアレルギー症状を引き起こすことを明らかにし、ステロイド抵抗性の重症喘息病態を解明するとともに、ILC2を抑制することでステロイド抵抗性の重症喘息病態を緩和できることを見出しました。このことは、重症喘息においてILC2が治療の標的となることを示唆しており、これまでにない新たな治療法の確立につながることが考えられます。ヒト研究においても、ゲノムワイド関連解析（GWAS）によって、喘息やアトピー性皮膚炎に関連する遺伝子が特定され、そこにはIL-33やTSLPといったILC2の活性化にかかわる遺伝子が含まれていたことからもヒトのアレルギー性疾患においてILC2を標的とした臨床研究に注目が寄せられています。また、IL-33とTSLPによるILC2のステロイド獲得機構は、アレルギー以外のILC2関連疾患の悪化にも寄与している可能性が示唆されています。当研究室では、プロテアーゼ抗原のみならず、ストレス、大気汚染、寒冷などの環境因子によって増悪する気管支喘息の病態解明を試みています。また、アトピー性皮膚炎においてもILC2の関与を見出しており、食物アレルギー、アレルギー性食道炎、花粉症、金属アレルギーなどのアレルギー性疾患全般の病態を対象とし、ILC2に着目することでそれらの病態解明を試みるとともに、マウスモデルからヒト検体を用いたILC2の機能を阻害する化合物のスクリーニングを行うことでILC2を標的としたアレルギー性疾患の新規治療法の確立を目指した研究も進行しています。さらに、当研究室では挑戦的な研究も試みており、これまでアレルギー体質といった科学的根拠がなかった現象をILC2に着目することによりその獲得メカニズムを解明する試みや幼少期のアトピー性皮膚炎が成人期の食物アレルギーや気管支喘息を引き起こす“アレルギーマーチ“の形成メカニズムの解明を目指し研究を行っています。